Sinds de ontdekking ervan is mutaties opsporen in BRCA-genen bij familiale clustering van borst en/of eierstokkanker een belangrijke component om het kankerrisico te bestrijden. Ongeveer de helft van alle erfelijke borst- en eierstokkankers is te wijten aan een mutatie in het BRCA1- of het BRCA2-gen. BRCA1-mutatiedraagsters hebben 45 tot 80% kans om mammacarcinoom en 40 tot 55% kans om ovariumcarcinoom te ontwikkelen. Draagsters van een BRCA2-genmutatie lopen een risico van 30 tot 80% op borstkanker en een risico van 10 tot 25% op eierstokkanker. Mannen met een BRCA2-mutatie lopen een risico van 7% op borstkanker (1, 2). Tevens bestaat er een verhoogd risico op andere maligniteiten (bv. prostaat- en pancreascarcinoma). Het risico op borstkanker is ook verhoogd bij een mutatie in het CHEK2-gen (3).

Verschillende preventiestrategieën staan ter beschikking van mutatiedragers: • profylactische chirurgie (mastectomie en/of adnexectomie), • intensieve screening (klinisch borstonderzoek, mammografie met of zonder echografie, NMR mammae, transvaginale echografie, CA125-bepaling), • chemopreventie (4). Al decennia behoort DNA-onderzoek naar BRCA1, BRCA2 (en later ook CHEK2) tot het standaard DNA-onderzoek van de acht genetische centra in België bij familiaal mamma-/ovariumcarcinoma. De BeSHG (Belgian Society of Human Genetics) heeft richtlijnen voor een dergelijke genetische test. Die worden getoetst tijdens een genetische counseling.

De laatste jaren nam de kennis omtrent pathologische kankergenen enorm toe. Onderzoekers ontdekten belangrijke zaken over genetische mutaties die de groei van bepaalde kankers sturen. Dat geldt ook voor het ontdekken en ontwikkelen van doelgerichte medicatie voor specifieke genetische mutaties en hun mogelijkheid om de tumorgroei te ondermijnen. Het diagnostische genetische onderzoek in de kankergenetica gebruikt dan tegenwoordig ook vaak zogenaamde panels met meerdere kankergenen, die onderzocht worden door de techniek van ‘next generation sequencing (NGS)’. NGS is een techniek van massieve parallelle sequencing, wat betekent dat duizenden DNA-fragmenten, eventueel afkomstig van verschillende patiënten, tegelijkertijd onderzocht kunnen worden.

Dat creëert een grote massa aan data. Deze data kunnen een grootte van gigabites bereiken, wat overeenkomt met 1 x 109 baseparen van DNA. In vergelijking waren vroegere methoden slechts in staat om één DNA-fragment van één enkele patiënt per keer te sequencen, wat tot het genereren van 500 tot 1.000 DNA-baseparen in één enkele reactie leidde. Traditioneel werden bij genetische testen een aantal genen stapsgewijs gesequenced om de identificatie van de verantwoordelijke pathogene mutatie mogelijk te maken. Bij borst-/ovariumkanker waren dat BRCA1 en BRCA2. Dat vereiste soms de sequencing van meer dan 60 DNA-fragmenten voor de identificatie van één enkele DNA-baseverandering. Door NGS konden volledige genen tegelijkertijd voor meerdere patiënten in één enkele test onderzocht worden. En dat door inbouw van unieke monsterspecifieke barcodes, met het potentieel om informatie over verschillende genen en patiënten simultaan te verschaffen.

De acht Belgische genetische centra implementeerden NGS voor tumorgenen in hun routine diagnostische praktijk. Er bestaat een nationale consensus over de genen die gerapporteerd zullen worden. Het gaat hierbij om BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2 en TP53. Andere genen die in de panels vervat zitten (bv. PTEN, CDH1, ATM), zullen voorlopig enkel op researchbasis geïnterpreteerd worden. De tumorsamenstelling verschilt bij elke patiënt. Telkens is voor de behandeling de meest effectieve medicatie of combinatie van bekende tumorspecifieke medicaties aangewezen. Het ultieme doel van de genenpanels is dubbel: • de oncoloog helpen om onmiddellijk de juiste medicatie te vinden; • in geval van een kiemcelmutatie voor presymptomatische familieleden het risico te kunnen inschatten.

Nieuwe behandelingen zoals PARB-remmers verruimden de therapiemogelijkheden. Olaparib is een dergelijke PARB-remmer die in staat is tumorcellen te vernietigen met een BRCA-mutatie. In België is er sinds 1 december 2015 terugbetaling voor de behandeling van ovariumcarcinoom. En dat wanneer een dergelijke mutatie in de tumor is aangetoond en de ziekte goed reageerde op (platinum)chemotherapie, bij patiënten met recidief. De genetische centra spraken af dat de DNA-analyse parallel gebeurt: • op tumorweefsel voor onderzoek naar somatische/sporadische mutaties; • op bloed voor onderzoek naar germinale of erfelijke mutaties. En wel omdat de kans bestaat dat een kiemcelmutatie gemist wordt (en daarmee ook belangrijke implicaties voor familieleden) als enkel tumormateriaal wordt onderzocht. De centra zullen deze procedure na verloop van tijd herevalueren. Alle genetische centra bieden multidisciplinaire genetische raadplegingen aan voor patiënten en familieleden met een familiale kanker om symptomatische maar ook presymptomatische familieleden optimaal te kunnen begeleiden.

Bron: De specialist 24 Maart 2016